- 兒童藥品研發：提速，再提速
- 2023年07月29日 來源：光明日報
提要：長期以來，由于臨床試驗難開展、收益不足等，世界范圍內普遍存在兒童藥品研發較成人藥品滯后的問題。我國兒童藥品研發較為滯后，適宜品種、劑型、規格開發相對不足。如今，這些問題正在逐漸緩解。
19，26，47，66。
這是2019至2022年，我國每年獲批上市的兒童藥品的個數。而今年上半年，這個數字是46，遠超去年同期。
“兒童藥品研發的活躍度高漲。”國家藥監局藥品注冊司副司長余歡如是說。
長期以來，我國兒童藥品研發較為滯后，適宜品種、劑型、規格開發相對不足。如今，這些問題正在逐漸緩解。
獲批量呈明顯上升趨勢
兒童用藥從沒像現在這樣，如此受到關注。
“十幾年前，我參加一個兒童藥品研發會議，會議室非常小，還沒坐滿。當時觸動很大，兒童藥品怎么就這么不受待見？”今年6月，楊志敏在2023年促進兒童用藥研發與科學監管座談會上，分享了這段往事。
此刻，數百人的會議室，座無虛席。與會者大都來自藥企，對楊志敏的話報以會意的笑聲。
楊志敏是國家藥監局藥審中心副主任，長期從事兒童用藥技術審評工作。對于兒童藥品的研發情況，她十分了解。
“2019年之前，我們每年批準的兒童藥品都是個位數。從2019年開始，大幅度增長。”楊志敏說，2019年19個，2020年26個，2021年47個，2022年66個，“我國兒童藥品的申報量、獲批量均呈現明顯上升趨勢”。
這些獲批的兒童藥品中，不少填補了國內空白，或提供了更優劑型。其中，單克隆抗體、13價肺炎球菌疫苗、中藥顆粒制劑等獲批的重要品種和劑型，涵蓋了兒童罕見疾病、兒童多發病常見病、兒童急危重癥等領域。
再比如兒童專屬的鎮靜催眠藥物咪達唑侖口服溶液，解決了給患兒做短小操作的一個大麻煩。過去，醫院用的主要是注射用咪達唑侖，不少患兒因害怕打針而抗拒或干擾用藥，影響手術進度。咪達唑侖口服溶液加入了矯味劑，調整了口味，患兒更容易接受。
再比如，被癲癇患兒家庭視為“救命藥”的氯巴占，是一種治療罕見難治性癲癇的藥物，以前只有國外才有，不少家屬都要靠海外代購。2022年，國產氯巴占獲批上市，而且價格全球最低，家長不用再擔心海外代購遇到假藥或斷藥問題。
此外，用于治療因內源性生長激素缺乏或努南綜合征、SHOX基因缺陷、軟骨發育不全等引起的兒童身材矮小或生長障礙的重組人生長激素注射液，4歲及以上花粉過敏鼻炎患者的黃花蒿花粉變應原舌下滴劑，1歲及以上兒童或成年復發性或難治性高危神經母細胞瘤患者的那昔妥單抗注射液等，實現了臨床上的從無到有。
政策合力激發研發活力
是的，兒童藥品已不再“不受待見”。而且，在多部門政策的鼓勵支持下，越來越受到關注。
2023年1月，國家衛健委發布《關于進一步加強兒童臨床用藥管理工作的通知》，鼓勵醫療機構針對兒童用藥開發可靈活調整劑量的新技術、新方法；
3月，新版國家醫保藥品目錄正式實施，新增藥品涵蓋22個兒童用藥；
4月，國家藥監局藥審中心發布《兒童用藥溝通交流中Ⅰ類會議申請及管理工作細則（試行）》，更好地指導和服務兒童藥品研發；
5月，《第四批鼓勵研發申報兒童藥品建議清單》公示，涉及29種臨床急需的兒童用藥。
…………
這只是今年以來的“動作”。早在2014年，為解決兒童用藥適宜品種少、劑型和規格缺乏等問題，原國家衛計委和國家發改委、工信部、人社部、原食藥監總局、國家中醫藥局共同發布《關于保障兒童用藥的若干意見》，提出建立鼓勵研發的兒童藥品目錄等措施。從2016年開始，相關部門根據我國兒童疾病譜以及臨床用藥需求，發布《鼓勵研發申報兒童藥品建議清單》，并聯動審評審批、市場準入以及基本藥物目錄和醫保目錄等政策，引導鼓勵兒童藥品研發。
“需要多部門聯動，形成政策合力，最終使企業的研發活動能獲得合理的經濟回報，才能激發企業的研發熱情。”楊志敏說。
與成人藥品不同，兒童藥品的適應癥群體更小，經濟回報相對有限，企業普遍存在研發積極性不高的問題。楊志敏透露，他們曾對30家藥企做過調研，藥企對兒童藥品研發的政策需求主要集中在優先審評、市場獨占期、醫保準入、藥品定價、稅收優惠等。
為鼓勵兒童藥品研發，加快新藥獲批上市，國家藥監局近年來采取了一系列舉措——成立兒童用藥專項領導小組，集中審評資源，加強統一調度；建立兒童用藥優先審評審批通道，對患者急需的兒童用藥優先審評審批；發布多個兒童用藥相關指導原則，為企業研發注冊提供技術指導。
“我們對在審兒童藥品設立特殊標識，優先配置資源，有專人對接，在溝通、受理、審評等環節加強服務指導，提高審評效率。”楊志敏說。
在醫保方面，兒童用藥也得到更多支持。目前，前三批《鼓勵研發申報兒童藥品建議清單》中，已有21個清單品種批準上市。這些兒童藥品很多是通過優先審評通道而加快了上市步伐，而且不少已納入醫保。
就在不久前，2023年國家藥品目錄調整工作方案發布。與往年相比，兒童用藥、罕見病用藥仍然是調整的重點。納入《鼓勵研發申報兒童藥品建議清單》的藥品，以及罕見病藥品，不設置獲批時間的限制條件。
這些政策合力，成為兒童藥品研發活躍度高漲的重要動力。
“扎堆”開發現象須重視
盡管兒童藥品研發在提速，但兒童群體的巨大需求，非一朝一夕就能解決。“挑戰還是非常艱巨的，我們要清醒地面對。”余歡坦言。
“兒科用藥分布不均，既缺藥，缺好藥和奇藥；又不缺藥，同類、重復產品較多，呼吸、消化類藥物一大堆。”河南中醫藥大學第一附屬醫院兒科醫院院長丁櫻指出，他們診室每年接診許多風濕免疫患兒，“但除了一種免疫抑制劑，沒有其他滿意的藥可用”，“更別說一些兒童罕見病了，更是沒藥可用”。
“兒童高發罕見疾病、新生兒危重癥可選藥品極其有限。”楊志敏說，在一些適應癥領域，如祛痰、抗過敏等，存在“扎堆”開發現象。“好做的大家扎堆做，這種不合理的資源分配，未來會成為一個問題。要加強以兒童患者需求為核心的科學引導，使資源向正確的方向使用。”
此外，兒童藥品劑型和規格仍待豐富，口感差、入口難的問題影響了患兒服藥的依從性。“口感不好、劑型相對少都是影響兒童用藥的環節。”丁櫻指出。
“很多時候不是真的沒藥，而是孩子不能接受這個藥的味道，口感上不適合兒童服用。”北京兒童醫院呼吸科主任徐保平說。
2022年，國家藥監局藥審中心發布《兒童用藥口感設計與評價的技術指導原則（試行）》，將兒童用藥的良好口感定位為，具有中性味道或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且與服藥相關的口腔殘留感受持續時間短且不會引起明顯不適，目標是在良好服藥體驗與誤用風險之間建立平衡。要求企業研發兒童用藥時要努力減少兒童患者服藥不舒適感受的同時，還應盡可能避免由于良性感受刺激過強而可能導致的自主覓藥行為所帶來的風險。
兒童臨床試驗待加強
推動兒童藥品研發，有一個環節必須得到更多重視——臨床試驗。臨床試驗是藥物研發至關重要的一環，但對于兒童藥品來說，這一環充滿挑戰。
“臨床試驗是兒童藥品研發面臨的最大問題之一。”中國工程院院士、藥物化學家李松直言。
科學性和倫理性，是藥物臨床試驗必須遵守的兩個基本原則。李松指出，兒童藥物的臨床試驗周期長，有的要數百個受試者連續做7至8年。兒童人群的臨床試驗方案設計較難，受試者招募難、采血困難，家長和監護人大都不愿孩子參加臨床試驗。
一位參與過不少藥物臨床試驗工作的兒科醫生告訴記者，在做兒童血液病等藥物臨床試驗時，受試的兒童志愿者較多。“這些病沒有太好的治療辦法，家長也想‘搏’一把，但其他藥就沒有那么多志愿者了。”
《中國新藥注冊臨床試驗進展年度報告（2021年）》顯示，2021年登記的全國新藥臨床試驗中，含兒童受試者的臨床試驗占比為8.3%，而僅在兒童人群開展的臨床試驗占比3%。新藥臨床試驗極少納入兒童受試者，但上市后用于兒童患者，于是就出現“超說明書用藥”現象。
國家兒童醫學中心主任、北京兒童醫院院長倪鑫強調，兒童人群需要自身的臨床藥理學數據，成人的用藥經驗不能準確預測兒童用藥的最小有效劑量、最大耐受劑量、治療作用或不良反應。如果直接沿用成人臨床試驗數據，兒童用藥的安全性和有效性得不到保障。
事實上，由于臨床試驗難開展、收益不足等，世界范圍內普遍存在兒童藥品研發較成人藥品滯后的問題。
“兒科臨床研究開展困難和兒科臨床研究項目不足互為因果。”某藥企臨床研究總監王志國說，兒童臨床試驗項目少，臨床研究單位和人員就沒法得到足夠的培養，導致他們缺乏勇氣和動力開展更多臨床項目。他呼吁，對兒科臨床研究給予更多支持，激勵醫院和企業開展更多兒科臨床研究。
李松認為，加強兒童藥品臨床研究，不是某個部門、企業或醫院就能做到的，需要國家統籌。“能不能發揮新型舉國體制優勢，建立一體化的兒童藥物臨床研究的隊列，打造全國臨床試驗中心？”他提出設想，作為基礎性、公共性平臺，該中心可以打通各個醫療機構的患者數據。有臨床試驗需求時，可以快速匹配患者，對方同意后納入臨床試驗的藥物組，不同意則納入對照組。
“要調動研究者、臨床試驗機構等多方人員，加快推動兒童用藥臨床研究能力建設。也要做好宣教，使需要治療的兒童患者愿意加入臨床試驗，推動藥物研發。”楊志敏呼吁。
