2021年一季度剛剛扭虧為盈，君實生物強勁的業(yè)績增長點——新冠治療藥物埃特司韋單抗（etesevimab，JS016）?就被美國停用了。

6月28日，君實生物公告稱，美國疾控中心（CDC）近日監(jiān)測到新冠病毒的伽馬突變株（最先于巴西確認(rèn)）及貝塔突變株（最先于南非確認(rèn)）在美國的總比例已超過11%并呈上升趨勢，美國政府相關(guān)部門于6月25日宣布在美國暫停供應(yīng)雙抗體療法直至另行通知。

截至發(fā)稿，該雙抗體療法仍在美處于暫停供應(yīng)狀態(tài)。這意味著，其應(yīng)對伽馬突變株和貝塔突變株的療效或并不顯著。該雙抗體療法由君實生物的埃特司韋單抗1400mg和禮來的巴尼韋單抗（bamlanivimab，LY-CoV555）700mg構(gòu)成，兩種藥物聯(lián)用可以降低由于病毒變異導(dǎo)致免疫逃逸的概率，避免單藥耐藥。

目前，新冠病毒已產(chǎn)生多種變異，流傳最廣、影響最大的包括四種：在英國出現(xiàn)的阿爾法突變株（B1.1.7）、在南非出現(xiàn)的貝塔突變株（B.1.351）、在巴西出現(xiàn)的伽瑪突變株（P.1）以及近期在印度被發(fā)現(xiàn)的德爾塔突變株（B.1.617.2）。一位不具名科研人員告訴《華夏時報》記者，不同的新冠中和抗體藥物靶向不同的表位，所以應(yīng)對不同的變異病毒效果存在差異。可能有些抗體藥物對一種突變株會產(chǎn)生耐藥，但是對于另外一種突變株還有療效。

君實生物的埃特司韋單抗正屬于此。根據(jù)一些已發(fā)表的文獻結(jié)果，針對幾種主流變異病毒，埃特司韋單抗對阿爾法突變株、卡帕突變株（B.1.617.1）有中和能力，但是對于貝塔突變株和伽瑪突變株可能產(chǎn)生免疫逃逸。

自6月以來，君實生物A股一度回撤約25%。7月9日開始企穩(wěn)回升，截至7月13日，報收75.44元/股，市值為687億元。

新冠抗體藥難敵變異病毒？

埃特司韋單抗屬于中和抗體藥物。中和抗體由康復(fù)患者血清中分離獲得，針對新冠病毒刺突蛋白（Spike）受體結(jié)合域（RBD），包裹其侵入細胞的功能區(qū)域，可有效阻礙病毒對細胞的感染過程。

由于具有研發(fā)快，特異性強，副作用相對較小，療效確切性強的特點，中和抗體可快速應(yīng)對突發(fā)的大規(guī)模流行感染。同時，中和抗體具有治療與預(yù)防雙重作用。對比疫苗需要長達兩個月方能產(chǎn)生免疫反應(yīng)，直接注射中和抗體產(chǎn)生的預(yù)防效應(yīng)立竿見影，且能保證免疫力弱、自產(chǎn)抗體慢的老年人群體也能產(chǎn)生足夠的免疫響應(yīng)。

目前，美國獲批的緊急使用授權(quán)的中和抗體藥物多為雙抗體療法，即由兩款單藥組合而成，這樣可以靶向新冠病毒?S?蛋白?RBD不同位點，有效防止免疫逃逸，比如再生元的REGN-COV2（casirivimab?和?imdevimab），以及埃特司韋單抗和禮來的巴尼韋單抗，用于治療輕中度新冠肺炎患者。

根據(jù)3月11日，禮來公布的BLAZE-1研究III期臨床試驗新數(shù)據(jù)，接受埃特司韋單抗和巴尼韋單抗雙抗體治療的患者，共發(fā)生4起新冠肺炎相關(guān)住院和死亡事件，接受安慰劑治療的患者則發(fā)生了15起，雙抗體治療使相關(guān)事件發(fā)生風(fēng)險降低了87%，雙抗體療法顯示出關(guān)鍵次要終點的統(tǒng)計學(xué)顯著改善。

不過，對于部分變異病毒，中和抗體藥物的療效受到影響。最早被美國叫停的是禮來的巴尼韋單抗單藥。4月16日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布撤回巴尼韋單抗的緊急使用授權(quán)，因為該藥物治療新冠變異病毒的有效率不足。

FDA?在聲明中稱，經(jīng)過對數(shù)據(jù)的持續(xù)分析，因為對巴尼韋單抗有抗藥性的變異病毒增加，僅僅使用該藥物治療新冠肺炎感染者造成“治療失敗的風(fēng)險越來越高”。使用該藥物的益處已不再超過風(fēng)險，已經(jīng)不符合緊急使用授權(quán)條件。

該消息一度為君實生物帶來利好。因為巴尼韋單抗雖然單藥療效不足，但其與埃特司韋單抗組成的雙抗體療法依然有效。此前禮來與美國政府簽訂的巴尼韋單抗購買協(xié)議，將過渡為雙抗體療法，預(yù)計在今年6月前過渡完成。所以埃特司韋單抗訂單激增。

根據(jù)此前披露的雙抗體療法購買協(xié)議，10萬劑價值2.1億美元，以此計算，每劑雙抗體療法價格為2100美元，包括700?mg的巴尼韋單抗與1400?mg的埃特司韋單抗。美國國防部官網(wǎng)顯示，禮來曾于3月份獲得25.2億美元訂單，在9個月內(nèi)提供120萬劑。此外美國政府表示，還將繼續(xù)追加購買110萬劑。

一位接近君實生物的高層人士曾向《華夏時報》記者透露，對于該雙抗體療法，公司與禮來將按照1：1比例進行銷售分成。這意味著，僅憑借埃特司韋單抗全年銷售的分成和里程碑付款，就將讓君實生物獲得豐厚回報。

德爾塔突變株間接帶來機會

根據(jù)君實生物2021年一季報，公司首度實現(xiàn)扭虧為盈，營收16.15億元，單季度環(huán)比增長176.58%，歸母凈利潤3.773億元，單季度環(huán)比增長168.24%。君實生物稱，“營收增長主要系報告期內(nèi)新增特許權(quán)收入、技術(shù)許可收入”。

但沒想到，僅僅過了不到3個月，雙抗體療法亦因為對變異病毒療效不足，而被美國叫停。不過幸運的是，這次僅為“暫停供應(yīng)”，而非像巴尼韋單抗一樣，被FDA撤回在美國的緊急使用授權(quán)。

或受此消息影響，6月28日后的九個交易日，君實生物股價呈下跌趨勢，從82.03元/股，回撤至71.52元/股。對此，君實生物方面告訴《華夏時報》記者，目前除了美國之外，雙抗體療法在其他授權(quán)地區(qū)還在正常使用，比如意大利。

值得注意的是，雖然對貝塔突變株和伽瑪突變株可能產(chǎn)生免疫逃逸，但是2021年6月，國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細胞》證實，雙抗體療法對于阿爾法突變株、卡帕突變株仍有中和能力。

而對于來勢洶洶的另一主流變異病毒——德爾塔突變株（B.1.617.2），有研究表示，埃特司韋單抗亦有效果。這意味著，君實生物在未來仍有機會扳回一局。

德爾塔突變株與卡帕突變株雖然都屬印度變種，但是卡帕在刺突蛋白上有E484Q、L452R、Q1071H三處突變，而德爾塔不存在E484Q，卻有T478K突變，該突變與高感染率有關(guān)。

德爾塔突變株不僅引燃了印度新一輪疫情，并向全球其他國家與地區(qū)快速擴散。科研人員認(rèn)為，德爾塔突變株的傳播能力很可能是阿爾法突變株的1.5倍，阿爾法的傳播力本身已是原始毒株的1.5倍。以英國為例，4月起，德爾塔突變株在新增感染病例中占比不斷增加。5月5日至12日，短短七天，德爾塔突變株在英國新增病例的測序監(jiān)測中占比已經(jīng)超過了20%。6月2日至9日，又過了七天，德爾塔突變株占比已經(jīng)達到了新增病例的90%。

今年6月，法國巴斯德所在《自然》周刊上刊發(fā)了一項研究。科研人員將德爾塔突變株感染者體內(nèi)分離出了活病毒，用于評估中和抗體藥物對德爾塔中和活性的下降水平。研究結(jié)果顯示，禮來的巴尼韋單抗對德爾塔活病毒的中和活性顯著下降，而埃特司韋單抗仍對其保持較好的中和能力，甚至要優(yōu)于對阿爾法突變株的中和能力。

正在研發(fā)“升級版”中和抗體藥物

值得一提的是，根據(jù)國盛證券研報，君實生物還有一款升級的新冠中和抗體藥物即將申報。關(guān)于該藥物的更多信息，君實生物尚未對外披露。但可以確定的是，該藥物至少會覆蓋埃特司韋單抗存在免疫逃逸的變異病毒，也就是伽馬突變株和貝塔突變株。

研發(fā)升級版中和抗體藥物的技術(shù)難度如何？有業(yè)內(nèi)人士向本報記者坦言，這要看新研發(fā)的抗體藥物是基于此前進行改造的抗體，還是重新篩選的抗體，前者的研發(fā)會快一點。

不過，即使申報臨床，該藥物也很難達到埃特司韋單抗當(dāng)時的研發(fā)速度。一方面，埃特司韋單抗還在海外使用，另一方面，國內(nèi)疫情也已經(jīng)漸漸平息，君實生物很難投入過多資源將其作為首推項目，更大的可能性是按部就班正常推進。

這也意味著，君實生物已經(jīng)進入了中和抗體藥物研發(fā)競賽的下半場。上述科研人員告訴本報記者，企業(yè)在這個階段，會重點去做“更廣譜”的藥物。

與此同時，還有一大批“后來者”正在申報臨床的路上，包括綠葉制藥、復(fù)宏漢霖、濟民可信集團、神州細胞(57.260,?-1.94,?-3.28%)、騰盛博藥等，大有扎堆之勢。6月15日上午，港股上市公司綠葉制藥宣布，其附屬公司博安生物已就其新冠中和抗體新藥LY-CovMab向FDA提交Ⅱ期臨床試驗申請，評估其在輕中度新冠患者中的療效、安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和免疫原性。

目前來看，如何防止因病毒突變導(dǎo)致的中和抗體失效，依舊是橫亙在這些企業(yè)面前的難題。根據(jù)綠葉制藥披露的公告，LY-CovMab對阿爾法突變株有較好的中和活性。并未提及其他變異病毒。

興業(yè)證券(9.140,?0.01,?0.11%)在2020年9月發(fā)布的一份研報中稱，中和抗體是一個“百億美元藍海級市場”，假設(shè)新冠疫情持續(xù)到2021年末，其預(yù)計中和抗體的商業(yè)化市場空間可達69-146億美元。其中歐美發(fā)達國家市場空間更大，達到?54-110億美元。

興業(yè)證券認(rèn)為，中和抗體的利潤空間廣闊，且賽道玩家相比疫苗更少。不過，實際市場空間主要取決于中和抗體的定價及各企業(yè)的放量速度。